|
Инструкция по применению лекарственного препарата 3OMETA / ZOMETA (информация для специалиста)
Международное непатентованное название: золедроновая кислота / zoledronic acid
Лекарственная форма: порошок для приготовления инъекционного раствора
Состав
Каждый флакон содержит 4 мг золедроновой кислоты (безводной), что соответствует 4,264 мг моногидрата золедроновой кислоты (активное вещество), а также вспомогательные вещества; маннитол, цитрат натрия.
1 ампула растворителя содержит 5 мл воды для инъекций.
Описание
Порошок белого или почти белого цвета
Фармакотерапевтическая группа: Ингибитор костной резорбции, бисфосфонат.
Код АТС- М05ВА08
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Золодроновая кислота относится к новому классу высоко эффективных бисфосфонатов, обладающих избирательным действием на кость. Препарат оказывает ингибирующее действие на резорбцию костной ткани, опосредуемой остеокластами.
Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани, но точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным, Золедроновая кислота не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости.
Помимо ингибирующег о действия на резорбцию кости, золендроновая кислота обладает другими противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими эффективность препарата при костных метастазах:
In vivo: ингибирование остеокластической резорбции костной ткани, изменяющее микросреду костного мозга, приводящее к снижению роста опухолевых клеток; анти-ангиогеннаи активность. Подавление костной резорбции клинически сопровождается в том числе выраженным снижением болевых ощущений.
In vitro: ингибирование пролиферации остеобластов, прямая цитостатическая и проапоптическая активность, синергичный цитостатический эффект с противоопухлевыми препаратами; антиадгезивная/инвазивная активность. Золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз, оказывает непосредственное противоопухолевое действие в отношении клеток миеломы человека и рака молочной железы, а также уменьшает проникновение клеток рака молочной железы человека через экстрацеллюлярный матрикс, что свидетельствует о наличии у нее антиметастатических свойств. Кроме того, золедроновая кислота ингибирует пролиферацию клеток эндотелия человека и у животных оказывает антиангиогенное действие.
У пациентов с гиперкальциемиеи, вызванной опухолью, было показано, что действие золедроновой кислоты характеризуется снижением концентрации кальция в сыворотке и уменьшением его выведения с мочой.
Фармакокинетика
Данные по фармакокинетике при метастазах в кости получены после однократной и повторных 5 и 15 минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты на 64 пациентах.
Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата.
После начала инфузий Зометы, сывороточные концентрации быстро увеличиваются, достигая пика в конце инфузий, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% после 4 часов и менее чем на 1% пика после 24 часов с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций, не превышающих 0.1% ог максимальной до повторной инфузий на 28 день.
Золедроновая кислота, введенная внутривенно, выводится почками в три этапа быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодами полувыведения 0.24 ч и 1.87 ч и длительная фаза с конечным периодом полувыведения, составляющим 146 ч. Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней. Золедроновая кислота не подвергается метаболизму и выводится почками в неизмененном виде В течение первых 24 часов в моче обнаруживается 39±16% введенной дозы. Остальное количество препарата в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий плазменный клиренс препарата составляет 5.04±2.5 л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузий с 5 минут до 15 приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузий, но не влияет на AUC. Фармакокинетические исследования на пациентах с гиперкальциемией или недостаточностью функции печени не проводились. По данным, полученным in vitro, золедроновая кислота не ингибирует фермент Р450 человека и не подвергается биотрансформации, что позволяет предположить, что состояние функции печени сколько-нибудь существенным образом не влияет на фармакокинетику золендроновой кислоты С калом выводится менее 3% дозы препарата.
Почечный клиренс золедроновой кислоты положительно коррелирует с клиренсом креатинина и составляет 75±33% от клиренса креатинина, составляющего в среднем 84±29% (диапазон 22–143 мл/мин) у 64 пациентов, включенных в исследование. Анализ популяции показал, что у пациентов с клиренсом креатинина 20 мл/мин (тяжелая почечная недостаточность) или 50 мл/мин (умеренная почечная недостаточность) рассчитанный клиренс золедроновой кислоты 37% и 72% соответственно, от значения клиренса золедроната у пациентов с клиренсом креатинина 84 мл/мин, Ограниченные фармакокинетические данные получены для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).
Показано низкое сродство золедроновой кислоты к компонентам крови, связывание с белками плазмы низкое (около 56%) и не зависит от концентрации Зометы.
Показания к применению
• Остеолитические, остеобластические и смешанные костные метастазы солидных опухолей и остеолитические очаги при множественной миеломе, в составе комбинированной терапии.
• Гиперкальциемия, вызванная злокачественной опухолью.
Противопоказания
• Повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам или любым другим компонентам, входящим в состав препарата.
• Беременность и период кормления грудью.
Меры предосторожности
Эффективность и безопасность применения Зометы в педиатрической практике пока не установлены.
У всех больных, которым Зомета назначается повторно, перед каждым введением следует определять концентрацию креатинина в сыворотке. Если полученные данные свидетельствуют об ухудшении функции почек, необходимо оценить состояние больного и сделать вывод о том, преобладает ли потенциальная польза от введения препарата над возможным риском.
Учитывая возможность повышения концентрации креатинина в сыворотке при применении Зометы, а также отсутствие данных по применению у больных с тяжелыми нарушениями функции почек (концентрация креатинина в сыворотке > 400 мкмоль/л или > 4.5 мг/дл), назначение препарата этому контингенту больных не рекомендуется, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза преобладает над потенциальным риском.
Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами
Исследования по изучению влияния Зометы на способность управлять автомобилем или работать с механизмами не проводились.
Способ применения и дозы
Зомета вводится внутривенно капельно в течение 15 минут.
При костных метастазах и остеолитических очагах при множественной миеломе в составе комбинированной терапии:
Взрослые и пациенты пожилого возраста
Рекомендуемая доза составляет 4 мг. Кратность назначения — каждые 3–4 недели.
При гиперкальциемии, вызванной злокачественной опухолью:
Взрослые и пациенты пожилого возраста
При гиперкальциемии (концентрация кальция с коррекцией по уровню альбумина >12 мг/дл или 3 ммоль/л) рекомендуемая доза препарата составляет 4 мг. Для обеспечения адекватной гидратации пациента рекомендуется введение физиологического раствора перед, параллельно или после инфузий Зометы.
Повторное введение Зометы проводят в случае наступления ухудшения после отчетливого клинического эффекта (т.е, достижения значения концентрации кальция в сыворотке 2.7 ммоль/л и ниже) или в случае рефрактерности к первому введению. Интервал между первым и повторным введением Зометы должен быть не менее одной недели, поскольку этот период времени необходим для развития полного клинического эффекта. Повторно Зомета вводится в дозе 8 мг в течение 15 минут.
Обычно достигнутый эффект снижения кальция в крови сохраняется в течение 30 дней после введения 4 мг Зометы и в течение 40 дней — после введения 8 мг.
Пациенты с нарушением функции почек
Не требуется коррекции режима дозирования у пациентов со слабой или умеренной степенями нарушения функции почек (уровень сывороточного креатинина менее 400 мкмоль/л или менее 4.5 мг/дл, или рассчитанный клиренс креатинина более 30 мл/мин). При необходимости повторного применения Зометы следует определять концентрацию сывороточного креатинина перед каждой инфузией.
Инструкция по приготовлению раствора
Раствор следует готовить в асептических условиях. Каждые 4 мг Зометы растворяют 5 мл воды для инъекций, которая прилагается в ампулах к флакону с препаратом Чтобы порошок растворился полностью, флакон надо осторожно потрясти. Если необходимо приготовить инфузионный раствор, содержащий 8 мг Зометы, следует вышеописанным способом растворить содержимое двух флаконов, используя две ампулы по 5 мл воды для инъекций. Полученный раствор с необходимой дозой (4 или 8 мг) разводят в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Не использовать растворы, содержащие ионы кальция!
Приготовленный раствор Зометы желательно использовать непосредственно после приготовления. Неиспользованный сразу раствор можно хранить в холодильнике при температуре +2–8°С не более, чем 24 часа. Перед введением раствор следует выдержать в помещении до достижения им комнатной температуры.
Раствор Зометы не следует смешивать с любыми другими лекарственными препаратами Для введения раствора Зометы всегда следует использовать отдельную систему для инфузий.
Побочное действие
Побочные реакции на введение Зометы обычно слабо выражены и преходящи; они сходны с теми реакциями, которые наблюдаются при применении других бисфосфонатов.
Побочные действия, зарегистрированные чаще, чем единичные наблюдения, перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения.
Определение частоты очень часто (>1/10), часто (от > 1/100 до < 1/10) иногда (от > 1/1000 до < 1/100) редко (от > 1/10000 до < 1/1000) крайне редко (< 1/10000).
Со стороны органов кроветворения: иногда: тромбоцитопения, анемия, лейкопения, редко: панцитопения.
Со стороны нервной системы: часто: головная боль; иногда: слабость, парестезии, нарушения вкусовых ощущений, гипестезия, гиперестезия, тремор.
Психические нарушения: иногда: тревога, расстройства сна; редко: спутанное сознание.
Со стороны органов зрения: часто: конъюнктивит; иногда: «затуманивание» зрения.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: тошнота, рвота, анорексия; иногда диарея, запор, абдоминальные боли, диспепсия, стоматит, сухость во рту.
Со стороны дыхательной системы: иногда, диспноэ, кашель.
Со стороны кожи и кожных придатков: иногда: прурит, сыпь (включая эриматозную и макулярную), повышенная потливость.
Со стороны костно-мышечной системы: часто: боли в костях, миалгия, артралгия; иногда, судороги мышц.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко: брадикардия.
Со стороны выделительной системы: часто: нарушение функции почек; иногда: острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия.
Со стороны иммунной системы: иногда: реакции гиперчувствительности; редко: ангио-невротический отек.
Со стороны организма в целом: часто: жар, гриппоподобный синдром, проявляющийся лихорадкой, ознобом, болями в костях и/или мышцах; иногда: астения, периферические отеки; боль, раздражение, припухлость и образование инфильтрата в месте инъекции; боль в грудной клетке, увеличение массы тела.
Нарушения лабораторных показателей: очень часто: гипофосфатемия; часто: повышение сывороточных уровней креатинина и мочевины, гипокальциемия; иногда гипомагниемия; редко: гиперкалиемия, гипокалиемия, гипернатриемия.
Следует иметь в виду, что при назначении других бисфосфонатов пациентам с бронхиальной астмой, чувствительных к ацетилсалициловой кислоте, отмечались случаи бронхоспазма, однако при применении Зометы такие случаи пока не зарегистрированы.
Передозировка
Случаев острой передозировки Зометы не наблюдалось. Пациент, получивший дозу препарата, превышающую рекомендованную, должен находиться под постоянным наблюдением. В случае возникновения гипокальциемии с клинически значимыми проявлениями показано проведение инфузии глюконата кальция
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
При одновременном назначении с Зометой других часто применяемых лекарственных препаратов (противоопухолевые средства, диуретики, антибиотики, анальгетики) каких-либо клинически значимых взаимодействий не отмечено.
По данным, полученным в исследованиях in vitro, золедроновая кислота не имеет существенного связывания с белками плазмы и человеческим ферментом Р450. Тем не менее, специальные клинические исследования по изучению лекарственного взаимодействия не проводились.
Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов, поскольку оба препарата могут оказывать аддитивное влияние на концентрацию кальция в сыворотке крови, в результате чего уровень кальция в сыворотке может оставаться сниженным более длительно, чем это требуется.
Осторожность необходима при назначении с препаратами, потенциально обладающими нефротоксическим действием.
Следует также иметь в виду вероятность развития гипомагниемии.
Фармацевтическое взаимодействие и вопросы совместимости
Разведенный раствор Зометы нельзя смешивать с инфузионными растворами, содержащими ионы кальция, например, раствором Рингера.
При использовании для введения Зометы стеклянных флаконов, инфузионных систем и мешков разных типов, изготовленных из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена (предварительно заполненных 0.9% раствором хлорида натрия или 5% раствором декстрозы) каких-либо признаков несовместимости с Зометой не обнаружено.
Особые указания
Перед инфузией следует исключить наличие дегидратации у пациента. Для обеспечения адекватной гидратации пациента рекомендуется введение физиологического раствора перед, параллельно или после инфузии Зометы. Следует избегать гипергидратации пациента из-за риска возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.
После введения Зометы необходим постоянный контроль за концентрацией кальция, фосфора, магния и креатинина в сыворотке крови.
Если развивается гипокальциемия, гипофосфатемия или гипомагниемия, необходима краткосрочная поддерживающая терапия.
Имеются отдельные сообщения о нарушении функции почек на фоне применения бисфосфонатов. К факторам риска возникновения подобных осложнений относятся предшествующая почечная недостаточность и длительное применение высоких доз препарата (8 мг), сокращение времени инфузии.
Форма выпуска
Порошок во флаконах по 4 мг
1 флакон в комплекте с 1 ампулой (5 мл) воды для инъекций в упаковке.
4 флакона в комплекте с 4 ампулами воды для инъекций в упаковке.
10 флаконов в комплекте с 10 ампулами воды для инъекций в упаковке.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30°С.
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте
Срок годности
Згода
Дата окончания срока годности отмечена <ЕХР> на упаковке.
Препарат не следует использовать после истечения срока годности <ЕХР>, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецепту врача.
Производитель:
NOVARTIS PHARMA AG
Lichtstrasse 35
СН–4002 Basel, Switzerland
|
