|
ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению препарата ТАКСОТЕР (TAXOTERE)
Регистрационный номер: П № 013044/01
Торговое название: Таксотер.
Международное непатентованное название препарата: доцетаксел (docetaxel).
Лекарственная форма — концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Состав
Каждые 0,5 мл концентрата содержат:
Действующее вещество: доцетаксел 20 мг в виде доцетаксела тригидрата.
Вспомогательные вещества: полисорбат 80.
Состав прилагаемого растворителя: 13% (весовые проценты) этанола в воде для инъекций.
Описание
Прозрачный, маслянистый раствор желтого или коричнево-желтого цвета.
Фармакологические свойства
Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевое средство растительного происхождения.
Koд ATX-L01CD02.
Фармакодинамика
Доцетаксел — противоопухолевый препарат растительного происхождения (из группы таксоидов). Накапливает тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что нарушает фазу митоза и межфазные процессы в опухолевых клетках. Доцетаксел долгое время сохраняется в клетках, где концентрация его достигает высоких значении. Кроме того, доцетаксел оказался активным в отношении некоторых, хотя и не всех, клеток, продуцирующих в избыточном количестве р-гликопротеин, который кодируется геном множественной устойчивости. In vivo доцетаксел имеет широкий спектр активности в отношении опухолей мышей и перевиваемых опухолевых клеток человека.
Фармакокинетика
Кинетика доцетаксела является дозозависимой и соответствует трехфазной фармакокинетической модели с периодом полувыведения 4 мин., 36 мин. и 11,4 ч. соответственно. Доцетаксел более, чем на 95% связывается с белками плазмы. В течение 7 дней доцетаксел выводился с мочой и калом после окисления терт-бутиловой эфирной группы с участием цитохром-Р450; экскреция с мочой и калом составляли соответственно 6% и 75% дозы. Примерно 80% препарата, выводимого с калом, обнаруживается в течение 48 часов в виде основного неактивного метаболита и трех менее значимых неактивных метаболитов и, в очень незначительном количестве, в неизмененном виде. Фармакокинетика доцетаксела не зависела от возраста и пола пациента. У больных с признаками легко выраженного нарушения функции печени (уровни АЛТ и ACT >1,5 норм в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы >2,5 норм) общий клиренс был снижен на 27% по сравнению со средним показателем. Клиренс доцетаксела не менялся у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости; сведений о клиренсе препарата у больных с выраженной задержкой жидкости нет.
Показания к применению
- местно распространенный или метастатический рак молочной железы (в комбинации с доксорубицином в качестве первичного химиотерапевтического лечения (1-ая линия); или в качестве терапии 2-ой линии: в монотерапии, при неэффективности предшествующего лечения, включавшего в себя антрациклины или алкилирующие средства, и в комбинации с капецитабином, если предшествующее лечение включало в себя антрациклины);
- неоперабельный, местно распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легких (в комбинации с цисплатином или карбоплатином) в качестве терапии 1-ой линии или в монотерапии в качестве терапии 2-ой линии при неэффективности основанной на препаратах платины химиотерапии;
- метастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии 1-ой линии (терапия 2-ой линии);
- метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи при неэффективности предшествующего лечения (терапия 2-ой линии).
Противопоказания
- выраженные реакции повышенной чувствительности на доцетаксел или другие компоненты препарата в анамнезе;
- исходное число нейтрофилов <1500/мкл;
- выраженные нарушения функции печени;
- беременность и период кормления грудью.
Способ применения и дозы
Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости, всем больным до введения препарата Таксотер проводится премедикация глюкокортикостероидами, например, дексаметазон внутрь в дозе 16 мг/сут. (по 8 мг два раза в день) внутрь, в течение 3-х дней, начиная за 1 день до введения Таксотера.
Таксотер вводится в виде одночасовой внутривенной инфузий.
Рак молочной железы
При монотерапии Таксотер вводится в дозе 100 мг/мг каждые 3 недели. При комбинации с доксорубицином (50 мг/мг) или капецитабином (1250 мг/м2 внутрь 2 раза в сутки в течение 2-х недель с последующим недельным перерывом) Таксотер вводится в дозе 75 мг/мг каждые 3 недели.
Немелкоклеточный рак легкого
Таксотер вводится в дозе 75 мг/м2 при монотерапии и 75 мг/м2 в комбинации с препаратами платины каждые 3 недели.
Метастатический рак яичников
Таксотер вводится в дозе 100 мг/м2 каждые 3 недели.
Метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи
Таксотер вводится в дозе 100 мг/м2 каждые 3 недели.
Коррекция дозы
При монотерапии Таксотером рака молочной железы
Таксотер вводится при количестве нейтрофилов >1500/мкл. При падении числа нейтрофилов <500/мкл, которое наблюдалось более недели, или развитии фебрильной нейтропении, или развитии выраженных кожных реакций, или выраженной периферической нейропатии во время терапии доцетакселом, дозу этого препарата для следующих введений следует снизить со 100 до 75 мг/м2 и/или с 75 до 60 мг/м2. Если подобные осложнения возникают и при применении доцетаксела в дозе 60 мг/м2, лечение следует прекратить.
При комбинированной терапии Таксотером рака молочной железы
При первом появлении токсичности 2 степени, которая сохраняется до времени проведения следующего цикла лечения Таксотером/капецитабином, следующий цикл лечения может быть отложен до снижения токсичности до 0–1 степени, во время следующего цикла лечения вводится 100% первоначальной дозы Таксотера.
У пациентов с повторным развитием токсичности 2 степени или первым развитием токсичности 3 степени в любое время цикла лечения, лечение откладывается до снижения токсичности до 0–1 степени, затем лечение Таксотером возобновляется в дозе 55 мг/м2. При любых последующих проявлениях токсичности или появлении любых видов токсичности 4 степени введение Таксотера должно быть прекращено.
В отношении коррекции дозы капецитабина при его сочетании с Таксотером смотри инструкцию по применению капецитабина.
При комбинированной терапии немелкоклеточного рака легких
Для пациентов, которые первоначально получают Таксотер в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином, у которых количество тромбоцитов в предыдущем цикле лечения снижалось до <25000/мкл, или у пациентов, у которых развилась фебрильная нейтропения, или у пациентов с серьезными проявлениями негематологической токсичности доза Таксотера в следующем цикле должна быть снижена до 65 мг/м2. Для получения рекомендаций по коррекции дозы цисплатина смотри инструкцию по применению цисплатина.
В качестве альтернативы у пациентов, у которых развилась фебрильная нейтропения или тяжелая инфекция в течение последнего из проведенных у них циклов, возможно использования гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) для того, чтобы было можно поддерживать интенсивность режима дозирования, необходимую с клинической точки зрения.
Особые группы больных
Больные с нарушенной функцией печени
У больных с уровнем трансаминаз в плазме крови (АЛТ и/или ACT), превышающим более, чем в 1,5 раза верхнюю границу нормы (ВГН), или щелочной фосфатазы, превышающей более, чем в 2,5 раза ВГН, рекомендуемая доза Таксотера составляет 75 мг/м2. У больных с повышенным уровнем билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и ACT (>3,5 ВГН) в сочетании с повышением уровня щелочной фосфатазы более, чем в 6 раз превышающей ВГН, применять Таксотер не рекомендуется.
В настоящий момент отсутствуют данные относительно применения Таксотера в комбинация с другими препаратами у больных с нарушениями функции печени.
Дети
Безопасность и эффективность Таксотера у детей изучена недостаточно. Имеется ограниченный опыт применения Таксотера у детей.
Пожилые люди
С учетом анализа фармококинетических данных какие-либо специальные инструкции по применению Таксотера у пожилых людей отсутствуют.
Инструкции по приготовлению раствора
Приготовление раствора для внутривенного введения
Концентрат для приготовления инфузионного раствора для парентерального применения следует разводить.
а) Приготовление предварительно смешанного раствора Таксотера (доцетаксел 10 мг/мл)
Перед разведением флаконы с препаратом и растворителем необходимо в течение 5 минут подержать при комнатной температуре.
Все содержимое флакона с растворителем набирается с помощью иглы в шприц (флакон размещается слегка под углом) и вводится во флакон с Таксотером.
Флакон с полученной смесью переворачивается в течение 45 сек. (Не встряхивать!) и оставляется на 5 мин. при комнатной температуре, после чего раствор проверяется на гомогенность и прозрачность (наличие пены даже через 5 мин. является нормой). Предварительно смешанный раствор содержит доцетаксел 10 мг/мл и должен использоваться немедленно для приготовления раствора для инфузий.
б) Приготовление раствора для инфузий
Необходимый объем предварительно смешанного раствора в соответствии с требуемой дозой вводится в мешок для инфузий или флакон, содержащий 250 мл 5% раствора глюкозы или 0,9% раствора натрия хлорида. Если требуемая доза доцетаксела превышает 200 мг, то следует использовать больший объем жидкости для инфузий, чтобы концентрация доцетаксела не была выше 0,74 мг/мл.
Перемешайте содержимое мешка для инфузий или флакона. Полученный раствор следует использовать в течение 4 часов путем внутривенной одночасовой инфузий при комнатной температуре и обычных условиях освещенности.
Предварительно смешанный раствор Таксотера и раствор для инфузий, как и любые другие препараты для парентерального применения, необходимо осматривать перед введением; при наличии осадка раствор следует уничтожить.
Побочное действие
Со стороны органов кроветворения: наиболее частым побочным эффектом Таксотера является обратимая нейтропения, в ряде случаев сопровождающаяся лихорадкой. Число нейтрофилов снижается до минимальных значений в среднем через 7 дней (у пациентов, получавших ранее химиотерапию, этот период может быть короче), средняя длительность выраженной нейтропении (<500/мкл) также составляет 7 дней. Возможно развитие тромбоцитопении и анемии.
Реакции повышенной чувствительности: обычно возникают в течение нескольких минут после начала инфузий Таксотера и бывают легко или умеренно выраженными (приливы, сыпь в сочетании с зудом, стеснение в груди, боль в спине, одышка и лекарственная лихорадка или озноб). Также крайне редко развивается буллезная сыпь (синдром Лайелла или синдром Стивенса-Джонсона). Тяжелые реакции, характеризующиеся снижением артериального давления и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью/эритемой, исчезали после прекращения инфузий и назначения адекватной терапии.
Со стороны кожи и кожных придатков: алопеция, легкие или умеренно выраженные кожные реакции. Реже встречаются выраженные реакции, такие как сыпь, сопровождающаяся зудом или ограниченная эритема кожи конечностей (ладони и стопы) с отеком и последующей десквамацией. Гипо- или гиперпигментация ногтей, тяжелые поражения ногтей (онихолизис) наблюдаются редко.
Задержка жидкости: описаны случаи периферических отеков и реже плеврального и перикардиального выпота, асцита и увеличения массы тела. Периферические отеки первоначально обычно появляются на нижних конечностях, а затем могут стать генерализованными, приводя к увеличению массы тела на 3 кг и более. Частота и выраженность задержки жидкости увеличиваются при повторном введении препарата; средние суммарные дозы Таксотера, при которых наблюдалась задержка жидкости, составляли при проведении премедикации 818,9 мг/м2, и без проведения премедикации — 489,7 мг/м2; в некоторых случаях задержка жидкости может развиться во время первых курсов терапии. Задержка жидкости не сопровождается острыми эпизодами олигурии или снижением артериального давления. В редких случаях сообщалось о развитии дегидратации и отека легких.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, анорексия, запор, стоматит, нарушение вкуса, эзофагит, боли в области желудка, редко желудочно-кишечные кровотечения. Крайне редко — кишечная непроходимость.
Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия в виде легко или умеренно выраженных парестезии, гиперестезии, дизестезии или боли, включая жжение. Двигательные нарушения характеризовались слабостью. Эти нарушения проходят самостоятельно в течение 3 месяцев у 35,3% больных, получавших лечение Таксотером в дозе 100 мг/м2. Очень редко отмечается развитие судорог и преходящей потери сознания.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушения сердечного ритма (синусовая тахикардия, мерцательная аритмия), нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность, повышение или понижение артериального давления. Крайне редко отмечались случаи венозной тромбоэмболии и инфаркта миокарда.
Со стороны печеночно-билиарной системы: у больных, получающих монотерапию Таксотером в дозе 100мг/м2, повышение сывороточной активности АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы и концентрации билирубина в сыворотке крови более, чем в 2.5 раза превышающее верхнюю границу нормы, отмечается менее, чем в 5% случаев.
Прочие: астения, артралгая, миалгия, мышечная слабость, одышка, генерализованные или локальные боли, включая боли в грудной клетке, не связанные с заболеваниями сердца и легких, сепсис. В редких случаях возможно развитие слезотечения в сочетании с конъюнктивитом (или без него), очень редко, главным образом у пациентов, получающих одновременно другие противоопухолевые препараты, возможно развитие окклюзии слезного канала, приводящей к чрезмерному слезотечению.
В редких случаях преходящие визуальные расстройства (вспышки света в глазах, появление скотом), обычно возникающие во время введения препарата и сочетающиеся с развитием реакций гиперчувствительности, которые исчезали после прекращения инфузий.
Реакции в месте введения — умеренно-выраженные и проявляются в виде гиперпигментации, воспаления, покраснения или сухости кожи, флебитов, кровоизлияний или отека вены. Очень редко возникает острый респираторный дистресс-синдром и интерстициальная пневмония, легочный фиброз и усиление реакции на облучение.
При применении доцетаксела (Таксотера) в комбинации с капецитабином наблюдается более частое развитие нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, ладонно-стопного синдрома (гиперемии кожи конечностей (ладоней и стоп) с последующим отеком и десквамацией), дегидратации, слезотечения, артралгии, тяжелых тромбоцитопении и анемии, гипербилирубинемии, но более редкое развитие тяжелой нейтропении, алопеции, нарушений со стороны ногтей, астении, миалгии, отеков нижних конечностей. У пациентов 60 лет и старше, получавших комбинированную терапию Таксотером и капецитабином, по сравнению с пациентами более молодого возраста отмечается более частое развитие токсичности 3–4 степени.
Передозировка
Основные ожидаемые проявления передозировки включают в себя подавление костного мозга, периферическую нейропатию и воспаление слизистых оболочек. В настоящее время антидот доцетаксела, который можно было бы использовать в случае его передозировки, не известен. В случае передозировки больного следует госпитализировать в специализированное отделение и тщательно контролировать функцию жизненно важных органов. Больным следует как можно скорее назначить колониестимулирующие факторы. Другие симптоматические мероприятия применяются при необходимости.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Исследования in vitro показали, что биотрансформация препарата может измениться при одновременном применении веществ: индуцирующих, ингибирующих или метаболизирующихся системой цитохром P450–3A таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении подобных препаратов, учитывая возможность выраженного взаимодействия.
In vitro лекарственные средства, прочно связывающиеся с белками, такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилат, сульфаметоксазол и натрия вальпроат, не влияли на связывание доцетаксела с белками. Доцетаксел не влияет на связывание с белком дигитоксина.
При использовании доцетаксела в комбинации с доксорубицином клиренс доцетаксела увеличивался при сохранении его эффективности. При этом клиренс доксорубицина и уровень доксорубицинола (метаболита доксорубицина) в плазме не менялся. Клиренс доцетаксела при комбинированной терапии с цисплатином или карбоплатином был подобным таковому, наблюдаемому при монотерапии доцетакселом. Фармакокинетический профиль цисплатина при его введении сразу же после внутривенной инфузий доцетаксела был подобен таковому, наблюдаемому при введении одного цисплатина.
Не выявлено влияния доцетаксела (Таксотера) на фармакокинетику (Сmах и AUC) главного метаболита капецитабина (5DFUR) и влияния капецитабина на фармакокинетику (Сmах и AUC) доцетаксела.
Особые указания
Лечение проводится только при участии опытного специалиста по противоопухолевой химиотерапии в условиях специализированного стационара.
Следует проводить тщательное наблюдение за клиническим анализом крови у больных, получающих терапию Таксотером. При развитии выраженной нейтропении (<500/мкл в течение 7 дней и более) во время курса терапии Таксотера рекомендуется снизить дозу препарата при последующих курсах или использовать адекватные симптоматические меры.
С целью выявления реакций повышенной чувствительности больных следует тщательно наблюдать, особенно во время первой и второй инфузий. Развитие реакций гиперчувствительности возможно на самых первых минутах инфузий Таксотера. Легкие проявления гиперчувствительности (покраснение лица или локализованные кожные реакции) не требуют прерывания введения препарата. Тяжелые реакции гиперчувствительности (снижение артериального давления, бронхоспазм или генерализованная сыпь/эритема), требуют немедленной отмены введения препарата и принятия соответствующих лечебных мероприятий по купированию данных осложнений. Повторное использование Таксотера у таких пациентов не разрешается.
У больных, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100мг/м2, и имеющих высокую активность сывороточных трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более, чем в 1,5 раза превышающую ВНГ, в сочетании с повышением сывороточного уровня щелочной фосфатазы более, чем в 2.5 раза выше ВНГ, крайне высок риск развития тяжелых побочных эффектов: сепсис, желудочно-кишечные кровотечения, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения. В связи с этим у таких больных с повышенными показателями функции печени рекомендуемая доза Таксотера составляет 75 мг/м2; функциональные пробы печени должны определяться до начала проведения терапии и перед каждым последующим циклом терапии Таксотером. У больных с повышенным уровнем билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и ACT (>3,5 ВГН) в сочетании с повышением уровня щелочной фосфатазы более, чем в 6 раз превышающей ВГН, Таксотер применять не рекомендуется. В настоящий момент отсутствуют данные относительно применения Таксотера в комбинации с другими препаратами у больных с нарушениями функции печени.
В связи с возможностью задержки жидкости необходимо тщательное наблюдение за больными с выпотом в плевральную полость, перикард или имеющих асцит. При появлении отеков — ограничение солевого и питьевого режима и назначение диуретиков.
Во время и в течение, по крайней мере, трех месяцев после прекращения терапии необходимо предохраняться от беременности. Таксотер является противоопухолевым препаратом; как и в случае других потенциально токсических веществ, необходимо соблюдать осторожность при его применении и приготовлении растворов. Рекомендуется пользоваться перчатками. Если концентрат, предварительно смешанный раствор или раствор для инфузии Таксотера попадает на кожу, то ее следует немедленно тщательно вымыть водой с мылом. При попадании концентрата, предварительно смешанного раствора или раствора для инфузии Таксотера на слизистые оболочки их следует немедленно тщательно промыть водой.
Формы выпуска
ТАКСОТЕР (доцетаксел) 20 мг
Блистерная упаковка с прозрачным стеклянным флаконом объемом 7 мл с зеленой крышечкой, содержащим 20 мг безводного доцетаксела в 0,5 мл полисорбата 80 (реально 24,4 мг/0,61 мл, что позволяет компенсировать потери жидкости при приготовлении предварительно смешанного раствора, обусловленные вспениванием, адгезией к стенкам флакона и наличием «мертвого пространства») и с прилагаемым прозрачным флаконом объемом 7 мл с прозрачной бесцветной крышечкой, содержащим растворитель — 1,98 мл 13% раствора этанола в воде для инъекций. Избыток препарата во флаконе гарантирует, что после разведения его содержимого прилагаемым растворителем минимальный объем набранного предварительно смешанного раствора составит 2 мл, содержащих 10 мг/мл доцетаксела, что соответствует 20 мг (доза, указанная на этикетке флакона).
ТАКСОТЕР (доцетаксел) 80 мг
Блистерная упаковка с прозрачным стеклянным флаконом oбъемом 15 мл с красной крышечкой, содержащем 80 мг безводного доцетаксела в 2 мл полисорбата 80 (реально 94,4 мг/2.36 мл, что позволяет компенсировать потери жидкости при приготовлении предварительно смешанного раствора, обусловленные вспениванием, адгезией к стенкам флакона и наличием «мертвого пространства») и с прилагаемым прозрачным флаконом объемом 15 мл с прозрачной бесцветной крышечкой, содержащим растворитель — 7,33 мл 13% раствора этанола в воде для инъекций. Избыток препарата во флаконе гарантирует, что после разведения его содержимого прилагаемым растворителем минимальный объем набранного предварительно смешанного раствора составит 8 мл, содержащих 10 мг/мл доцетаксела, что соответствует 80 мг (доза, указанная на этикетке флакона).
Условия хранения
Список Б.
При температуре от +2°С до +25°С в защищенном от света и недоступном для детей месте.
Предварительно смешанный раствор доцетаксела желательно использовать сразу после приготовления, а раствор для инфузии должен быть использован в течение 4-х часов (включая часовую инфузию) при комнатной температуре и обычных условиях освещенности.
Срок годности
Срок хранения Таксотера 20 мг –18 мес, Таксотера 80 мг — 24 мес. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Производитель:
Авентис Фарма (Дагенхэм), Великобритания.
Адрес представительства компании в России:
101000 Москва, Уланский пер., 5.
Телефон: (095) 926–57–11. Факс: (095) 926–57–10.
|
